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在火星发现的神秘箱子――“潘多拉魔盒”打开的瞬间，巨大的墙壁突然出现！故事由此开始。被称为“天空之墙”的墙壁把日本列岛分割为三部分，并由此诞生了各自的首都「东都」「西都」「北都」。 其中在“东都”有被称为Smash的未确认生命体出现并暗中把人类逼入绝境。挡在Smash面前而出现的，是一位青年，其腰上戴着腰带、 手上握着不可思议的瓶子 。「变身！」―― 青年天才物理学者变身为假面骑士Build，阻挡在Smash的面前！

埋头研究，完全与“女子力”、“美”无关的理科女子城之内纯（桐谷美玲 饰），每天埋头于研究，将“女人味”和“美丽”抛到九霄云外，时尚指数几乎为零。然而，工作的机缘巧合让城之内纯意识到自己毫无“女子力”。